新冠疫情期間，核酸研究備受關(guān)注；今年它又因為諾獎進入了大眾視野。“核酸藥物崛起給新藥研究開辟了一個新的方向，也使得基因治療和個體化治療成為可能?！弊鳛楸敬螘h的執(zhí)行主席，張禮和圍繞核酸藥物發(fā)展作主題報告。
與會專家認(rèn)為，核酸研究迎來重大發(fā)展機遇，我國應(yīng)加快推動核酸領(lǐng)域多尺度交叉研究，尤其是核酸生物結(jié)構(gòu)化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)及健康研究，促進生命科學(xué)基礎(chǔ)研究和生物科技產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。
核酸藥物進入快速發(fā)展期
“作為生命現(xiàn)象最本質(zhì)的客觀存在，核酸是基因的物質(zhì)載體?！睍h執(zhí)行主席、四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授黃震說。
“核酸藥物有很大的發(fā)展空間?！睆埗Y和介紹，核酸藥物是調(diào)節(jié)、抑制或沉默基因表達而達到治療疾病效果的藥物，該類藥物以寡聚核苷酸為基本結(jié)構(gòu)，并通過氫鍵相互作用而靶向mRNA。傳統(tǒng)的化學(xué)小分子藥物的作用靶點基本上都是蛋白質(zhì)。但在人類基因組中，編碼蛋白質(zhì)的基因只占不到1.5%。然而，根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物統(tǒng)計，截至2017年1月，所有成藥的靶點中，蛋白型靶點共有856個，占所有靶點的95%以上。因此從理論上講，在藥物創(chuàng)新過程中，尚有大量的核酸靶點可以探索。
張禮和說，以前都是以蛋白質(zhì)為靶點，是由于蛋白質(zhì)來源于特定的mRNA。因此調(diào)節(jié)mRNA或mRNA前體的水平來治療疾病，就成為藥物化學(xué)家長遠持續(xù)的追求。目前這已經(jīng)成了一個新的領(lǐng)域。
過去，藥物研究領(lǐng)域的傳統(tǒng)認(rèn)識是寡聚核苷酸難以成藥。于是，藥物化學(xué)家的任務(wù)就是使它易于成藥，包括如何使寡聚核苷酸藥物更方便合成、使其在生物體內(nèi)穩(wěn)定、容易進入細(xì)胞且特異性地和靶核酸結(jié)合等。“目前已經(jīng)基本解決了寡聚核苷酸的成藥性和核酸藥物的遞送問題，核酸藥物的優(yōu)越性也愈加明顯了?！睆埗Y和介紹，核酸藥物的優(yōu)勢主要表現(xiàn)為研發(fā)周期短、藥物靶點篩選快、不易產(chǎn)生耐藥性、治療領(lǐng)域更廣、安全性好、效果持久、臨床研發(fā)成功率較高等。
張禮和表示，近5年來，小核酸藥物研究投入保持雙位數(shù)增長的良好態(tài)勢，引發(fā)國內(nèi)外藥企的研發(fā)熱情，特別是降脂藥Inclisiran的出現(xiàn)。該藥每年只需給藥2次，就能實現(xiàn)長效降血脂治療，這正在顛覆傳統(tǒng)慢性心血管病的治療模式。
“這讓我們看到，核酸藥物具有從治療罕見病到治療慢性病的前景?！痹趶埗Y和看來，核酸藥物已經(jīng)從概念到成藥，從僅靶向肝部到也能靶向其他靶器官，核酸藥物將進入快速發(fā)展的新時期。
張禮和透露，到現(xiàn)在為止，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了9個反義寡聚核苷酸藥物、1個核酸適配體藥物、4個沉默核酸藥物和最近的mRNA新冠病毒疫苗，此外還有上百個正在進行臨床研究的候選產(chǎn)品。
我國擁有較大潛在研發(fā)和生產(chǎn)能力
國家藥品監(jiān)督管理局副局長趙軍寧在會議上透露，中國在全球擁有較大的核酸藥物潛在研發(fā)和生產(chǎn)能力。截至2022年3月，中國已有14個小核酸藥物進入臨床研究階段。但我國小核酸藥物開發(fā)仍處于發(fā)展初期，并且研發(fā)比較滯后，目前進入臨床的藥物品種相對較少。
黃震說，我國在新冠核酸檢測上積累了不少成功經(jīng)驗。他透露，他所在的硒核酸科研團隊正在著手設(shè)計“核酸溫度計”產(chǎn)品，目標(biāo)就是實現(xiàn)在家對病毒、細(xì)菌和真菌等病原體感染狀況的即時核酸分子檢測。他認(rèn)為，中國有望在核酸的原子修飾改造、晶體生長、相位確定、晶體結(jié)構(gòu)測定以及電鏡結(jié)構(gòu)測定等方面取得突破。
面對國際核酸研究和核酸藥物蓬勃發(fā)展的勢頭，中國科學(xué)家如何充分發(fā)揮國內(nèi)優(yōu)勢，尤其是讓有著3000多年歷史的中草藥成為寶貴財富，都是重要挑戰(zhàn)和研究課題。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所研究員蔣澄宇介紹，2019年，《中國科學(xué)：生命科學(xué)》以特刊形式發(fā)布了我國草藥小核酸的系列實驗和理論研究成果。蔣澄宇團隊用國際公認(rèn)的現(xiàn)代科學(xué)手段驗證了小核酸在中藥中的廣泛存在，并且發(fā)現(xiàn)小核酸可以經(jīng)口服最后大量進入組織和器官。蔣澄宇解析了小核酸進入人體細(xì)胞且不易被降解的分子原理。隨后，根據(jù)《中華人民共和國藥典》（2015年版），他們對其中的中藥進行了較全面的小核酸研究，建立了本草數(shù)據(jù)庫?！霸诒静輸?shù)據(jù)庫中，我們發(fā)現(xiàn)有2000多萬條序列可以靶向人體所有已知的19393個蛋白編碼基因。這意味著小核酸有可能是中草藥藥效的重要成分，是中草藥活性的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。”蔣澄宇說。
專家呼吁盡快建立跨學(xué)科合作平臺
“不能否認(rèn)的是，核酸藥物發(fā)展仍然存在許多瓶頸。比如目前上市的多為治療罕見病的核酸藥物，很多針對高血壓、高血脂、糖尿病等常見病的藥物在臨床試驗階段終止。有些數(shù)據(jù)看起來很樂觀，但在大量人群中實踐仍有問題?！睆埗Y和說，核酸藥物研發(fā)還有很多難題亟待破解，如尋找特異性靶點、減少脫靶效應(yīng)、完善特異性的遞送系統(tǒng)，以及提供更多的靶點核酸結(jié)構(gòu)信息并應(yīng)用于藥物設(shè)計等。
“我國目前尚無自主研發(fā)的全新體系mRNA核酸新藥上市?！彼拇ù髮W(xué)生物治療國家重點實驗室研究員宋相容認(rèn)為，主要原因是mRNA序列設(shè)計和遞送載體等關(guān)鍵底層技術(shù)尚無法滿足mRNA藥物高效低毒的臨床需求。
“以RNA結(jié)構(gòu)為靶點的小分子藥物設(shè)計和研究已經(jīng)開啟，但是在生物體內(nèi)核酸狀態(tài)、功能和結(jié)構(gòu)的信息缺乏，嚴(yán)重制約藥物設(shè)計的成功。因此，多學(xué)科的合作研究尤其重要?！睆埗Y和認(rèn)為。
結(jié)構(gòu)生物學(xué)的助力不可或缺。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授婁志勇說，對RNA病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程機制的研究歷程分為三個階段。在早期，受限于結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)方法，研究工作主要針對病毒編碼的單個復(fù)制酶進行逐一研究。伴隨著冷凍電鏡技術(shù)的快速發(fā)展，結(jié)構(gòu)生物學(xué)開始對病毒復(fù)制酶在體外與RNA形成的動態(tài)、瞬時、微量的復(fù)雜超分子復(fù)合體進行研究。未來，隨著冷凍電子斷層掃描技術(shù)的發(fā)展，結(jié)構(gòu)生物學(xué)將更加關(guān)注病毒在體內(nèi)真實轉(zhuǎn)錄和復(fù)制復(fù)合體的組裝及工作機制。
“我國核酸藥物研究起步晚，參與團隊少，藥物篩選設(shè)計還需要大量的計算機模擬計算。因此，需要化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)藥、材料、AI、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等多學(xué)科的參與，僅靠一個單一學(xué)科是不夠的。”黃震說，核酸生物結(jié)構(gòu)化學(xué)將給基礎(chǔ)生命科學(xué)、國家衛(wèi)生健康安全以及生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化創(chuàng)新等領(lǐng)域帶來巨大機會，搭建跨學(xué)科和跨領(lǐng)域的深度交叉融合科研平臺迫在眉睫。
