近日，發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上的一篇論文稱，神經(jīng)科學(xué)家設(shè)計(jì)了一種合成蛋白質(zhì)，能促進(jìn)老年認(rèn)知退化人群的記憶功能。他們對(duì)LIMK1蛋白質(zhì)進(jìn)行了基因修改，并嵌入一個(gè)合成肽“分子開(kāi)關(guān)”，該開(kāi)關(guān)能在免疫抑制藥物的作用下被激活，可顯著提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的記憶力。這一發(fā)現(xiàn)為阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病患者帶來(lái)了希望，并有望“徹底改變神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域”。
記憶是如何形成的？合成肽“分子開(kāi)關(guān)”又是如何發(fā)揮作用的？圍繞這些問(wèn)題，科技日?qǐng)?bào)記者采訪了論文第一作者、意大利圣心天主教大學(xué)生理學(xué)副教授克里斯蒂安·里波利，以及論文資深作者、意大利圣心天主教大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系主任、生理學(xué)和心理學(xué)教授克勞迪奧·格拉西。
記憶是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程
“記憶是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及位于大腦特定區(qū)域（如海馬體）連接神經(jīng)元的突觸的改變。這種突觸改變的現(xiàn)象叫突觸可塑化?！备窭髡f(shuō)。
里波利在采訪中向記者介紹了記憶的形成過(guò)程：“記憶通常被理解為外顯記憶。而外顯記憶包括關(guān)于地點(diǎn)、人和物體的信息。臨床證據(jù)和對(duì)哺乳動(dòng)物的臨床前研究已經(jīng)確定了參與信號(hào)處理和記憶形成的關(guān)鍵大腦區(qū)域包括海馬體和內(nèi)側(cè)顳葉的相關(guān)區(qū)域。”
在這些大腦區(qū)域的神經(jīng)回路中，突觸通過(guò)電信號(hào)傳遞信息。這些傳遞導(dǎo)致蛋白質(zhì)修飾、激活或失活以及蛋白質(zhì)表達(dá)的變化，這反過(guò)來(lái)又引發(fā)了突觸連接強(qiáng)度的長(zhǎng)期變化。這些蛋白質(zhì)的改變能夠讓人在某些時(shí)刻回憶起相同神經(jīng)元的激活，從而有助于隨著時(shí)間的推移保存和恢復(fù)記憶。
那么，記憶是如何增強(qiáng)和減弱的？里波利表示，這與LTP有關(guān)。
長(zhǎng)時(shí)程突觸可塑性指的是神經(jīng)元突觸對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間刺激的應(yīng)對(duì)。LTP就是一種重要的長(zhǎng)時(shí)程突觸可塑性，指在一定刺激條件下，神經(jīng)元之間的突觸效能可被長(zhǎng)時(shí)間增強(qiáng)。樹(shù)突棘是神經(jīng)元間形成突觸的主要部位。而LTP就發(fā)生在樹(shù)突棘上。在樹(shù)突棘上，數(shù)百種蛋白質(zhì)可以在LTP發(fā)生期間改變功能。
樹(shù)突棘增強(qiáng)了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的信息傳輸，對(duì)學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程至關(guān)重要。記憶正是通過(guò)這種可塑性來(lái)調(diào)節(jié)的。
LIMK1與記憶力密切相關(guān)
里波利說(shuō)，除非受到LTP的影響，否則樹(shù)突棘會(huì)保持相對(duì)穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)的維持依賴于兩種蛋白質(zhì)（絲切蛋白和肌動(dòng)蛋白）的相反活性。肌動(dòng)蛋白自然傾向于聚合，而絲切蛋白會(huì)切割肌動(dòng)蛋白聚合體，從而形成一種平衡。
這時(shí)，就不得不提到LIMK1蛋白質(zhì)了?！癓IMK1蛋白質(zhì)是一種激酶，一種結(jié)合腺苷三磷酸（ATP）并磷酸化其靶標(biāo)的蛋白質(zhì)?！崩锊ɡf(shuō)，“LIMK1蛋白質(zhì)在決定神經(jīng)元結(jié)構(gòu)變化，即樹(shù)突棘的形成方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用?！?/p>
LIMK1蛋白質(zhì)能磷酸化絲切蛋白并抑制它，同時(shí)，允許肌動(dòng)蛋白聚合和擴(kuò)大樹(shù)突棘。通過(guò)增加樹(shù)突棘的體積，神經(jīng)元更容易進(jìn)行交流。
“事實(shí)上，在阿爾茨海默病中，樹(shù)突棘的數(shù)量和體積都有所減少?！崩锊ɡf(shuō)。
此次，研究團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是調(diào)節(jié)LIMK1蛋白質(zhì)的活性。用藥物控制LIMK1蛋白質(zhì)意味著能夠促進(jìn)突觸可塑性，從而調(diào)節(jié)記憶。
研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了LIMK1蛋白質(zhì)，在其中引入了一個(gè)合成肽“分子開(kāi)關(guān)”，并用雷帕霉素控制該“分子開(kāi)關(guān)”。
里波利表示，LIMK1蛋白質(zhì)與ATP結(jié)合部位靠近該“分子開(kāi)關(guān)”，如果沒(méi)有雷帕霉素，合成肽“分子開(kāi)關(guān)”就會(huì)保持關(guān)閉。有了雷帕霉素，合成肽“分子開(kāi)關(guān)”就會(huì)被開(kāi)啟，進(jìn)而重新激活LIMK1蛋白質(zhì)。
里波利進(jìn)一步介紹說(shuō)，雷帕霉素是一種以其穿過(guò)血腦屏障的能力而聞名的藥物，已獲得美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)。研究表明它可以延長(zhǎng)壽命、增強(qiáng)認(rèn)知能力。因此，雷帕霉素可能與研究人員設(shè)計(jì)的LIMK1蛋白質(zhì)協(xié)同作用，以潛在地減緩或逆轉(zhuǎn)在各種神經(jīng)和精神疾病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭杏^察到的認(rèn)知障礙。
能否用于人類還需進(jìn)一步驗(yàn)證
里波利說(shuō)：“工程化的LIMK1蛋白質(zhì)通過(guò)增加海馬體的樹(shù)突棘體積和神經(jīng)通訊來(lái)增強(qiáng)小鼠的記憶力。這種改善對(duì)于患有認(rèn)知缺陷的老年小鼠來(lái)說(shuō)非常顯著，它們?cè)趯?duì)新物體的識(shí)別和對(duì)物體位置的識(shí)別等測(cè)試中，表現(xiàn)出了記憶力增強(qiáng)的跡象。”
這種方法使研究人員能夠在生理和病理?xiàng)l件下操縱突觸可塑性過(guò)程和記憶。此外，格拉西強(qiáng)調(diào)，它為進(jìn)一步工程化蛋白質(zhì)的開(kāi)發(fā)鋪平了道路，這些蛋白質(zhì)可能會(huì)徹底改變神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的研究和治療。
格拉西表示，接下來(lái)，他們將在表現(xiàn)出記憶缺陷的神經(jīng)退行性疾?。ɡ绨柎暮Ｄ。┑膶?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭序?yàn)證這種治療方法的有效性。當(dāng)然，還需要更多研究，才能確認(rèn)這種方法是否可以安全有效地應(yīng)用于人類。
